Ketamina conduce ceva dintr-o viață dublă, depășind linia dintre știința medicală și drogurile de partid. De la invenția sa, la începutul anilor 1960, ketamina s-a bucurat de o existență liniștită ca anestezic veterinar și pediatric, administrată în doze mari. Dar într-o a doua viață mai sălbatică, efectele ketaminei în doze mai mici - un simț profund de disociere de sine și corp - au devenit un favorit ilicit în rândul pasionaților de psihedelie. Neurologul pionier John Lilly, care a încercat celebru să faciliteze comunicarea între oameni și delfini, a folosit drogurile la sfârșitul anilor '70 în timpul experimentelor în rezervoarele privative senzoriale. Până în anii ’90, drogul își croise drumul spre ringul de dans drept „K. special”.
Mai recent, ketamina a preluat un al treilea rol, complet neașteptat. De la începutul anilor 2000, medicamentul a fost studiat ca un medicament unic puternic pentru tratarea depresiei severe și a tulburărilor obsesiv-compulsive (TOC). Când este administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, ketamina poate ridica simptomele depresiei și TOC de la pacienții care nu reușesc să răspundă la antidepresivele comune precum Prozac și chiar rezistă la tratamente cum ar fi terapia electroconvulsivă (ECT).
Cu toate acestea, modul în care ketamina produce efecte antidepresive rămâne neclar. Antidepresive precum Prozac sunt inhibitorii de recaptare a serotoninei (ISRS) care cresc nivelul neurotransmițătorului serotonină din creier, despre care se crede că stimulează starea de spirit. Principalul mecanism de acțiune al ketaminei pentru a produce efecte anestezice disociative, pe de altă parte, depinde de un alt neurotransmițător, glutamatul.
„Ipoteza predominantă pentru efectul antidepresiv al ketaminei este că blochează un receptor (sau un port de andocare) pentru glutamat”, spune Carolyn Rodriguez, profesor de psihiatrie la Stanford, care a efectuat o parte din cercetările de pionierat în ketamină ca tratament OCD.
Cu toate acestea, noile cercetări sugerează că influența ketaminei asupra receptorilor de glutamat, și în special a receptorului NMDA, nu poate fi singura cauză a efectelor sale antidepresive. Conform unui studiu recent publicat în American Journal of Psychiatry de Rodriguez și colegii săi Stanford, ketamina ar putea activa și un al treilea sistem în creier: receptorii opioizi.
Ketamina este cunoscută că se leagă slab de receptorul mu opioid, acționând ca un agonist pentru a produce un răspuns fiziologic în același loc din creier, unde narcotice precum morfina își exercită influența. De asemenea, se știe că opioidele pot avea efecte antidepresive, spune Alan Schatzberg, profesor de psihiatrie la Stanford și coautor al noului studiu.
Nu a avut niciodată sens pentru Schatzberg că efectele antidepresive ale ketaminei au fost rezultatul blocării receptorilor de glutamat, deoarece încercările de a utiliza alte medicamente care blochează glutamatul ca antidepresive au eșuat în mare parte. Psihiatrul Stanford, care și-a petrecut cariera studiind depresia, s-a întrebat dacă cercetătorii activează, fără să știe, receptorii opioizi cu ketamină.
„Puteți testa acest lucru folosind un antagonist al sistemului opioid pentru a vedea dacă ați blocat efectul la persoanele care răspund ketaminei”, spune el. „Și asta am făcut.”
Cercetătorii au înscris 12 subiecți cu depresie rezistentă la tratament și le-au oferit fie o infuzie de ketamină precedată de un placebo, fie ketamină precedată de o doză de naltrexona, un blocant al receptorilor opioizi. Dintre aceștia, șapte subiecți au răspuns ketaminei cu placebo, „și a fost foarte dramatic”, spune Schatzberg, odată cu ridicarea depresiei până a doua zi. „Dar în cealaltă afecțiune, nu au arătat niciun efect”, sugerând că a fost responsabilă activitatea receptorului opioid, nu blocarea receptorilor de glutamat.
În timp ce blocanții opioizi au împiedicat ketamina să activeze receptorii asociați, nu a blocat efectele disociative ale medicamentelor, ceea ce sugerează că disocierea nu va afecta depresia. „Nu este așa, 'hei, te vom face un pic ciudat și vei obține efectul', spune Schatzberg.
Atracția folosirii ketaminei ca antidepresiv este suficient de clară. În timp ce mai multe antidepresive tipice pot necesita șase-opt săptămâni pentru a produce beneficii, ketamina funcționează în câteva ore.
„Pacienții noștri sunt rugați să stea acolo până când medicamentele și terapia vorbească vor avea efect”, spune Carlos Zarate, șeful filialei terapeutice experimentale și fiziopatologie a Institutului Național de Sănătate Mintală (NIMH), care nu a fost asociat cu noul studiu. În timp ce așteaptă tratamentele tradiționale pentru a da drumul, pacienții „își pot pierde prietenii sau chiar încearcă să se sinucidă”.
Un tratament care funcționează în 24 de ore? - Este uriaș.
O flaconă de ketamină. Medicamentul este utilizat în principal ca anestezic, dar câștigă popularitate ca un antidepresiv eficient. (Wikimedia Commons) Dar studiul care leagă ketamina de activitatea opioidă înseamnă că este necesară o doză suplimentară de prudență. În timp ce ketamina acționează rapid, efectele anti-depresive ale medicamentului durează doar câteva zile până la o săptămână, ceea ce înseamnă că în practică ar fi necesare doze repetate. Schatzberg spune că cercetătorii și clinicienii ar trebui să ia în considerare riscul de dependență în utilizarea pe termen lung. „În cele din urmă, veți intra într-o formă de toleranță pe care cred eu, și nu este bine.”
Cu toate acestea, noua constatare se bazează pe doar șapte subiecți, și încă trebuie să fie replicată de alți oameni de știință, spune profesorul Yale de psihiatrie Greg Sanacora, care nu a fost implicat în noul studiu. Și chiar dacă studiul este replicat, acesta nu ar demonstra că activitatea opioidă a ketaminei este responsabilă pentru efectele sale antidepresive.
„Nu arată asta deloc”, spune Sanacora, care studiază glutamatul, tulburările de dispoziție și ketamina. „Arată că sistemul opioid trebuie să funcționeze pentru a obține acest răspuns.”
Sanacora compară noul studiu cu utilizarea antibioticelor pentru a trata o infecție a urechii. Dacă ai administra un medicament suplimentar care blochează absorbția antibioticelor în stomac, ai bloca tratamentul infecției urechii, dar nu ai concluziona că antibioticele combate infecțiile urechii prin absorbția stomacului - ai nevoie doar de un stomac care funcționează normal pentru a permite antibioticul să-și facă treaba. În mod similar, receptorii opioizi ar trebui să funcționeze în mod normal pentru ca ketamina să producă efecte antidepresive, chiar dacă activitatea opioidă nu este direct responsabilă pentru aceste efecte.
Complicând problemele în continuare, placebos-urile determină adesea pacienții să experimenteze mai puțin durere, dar s-a dovedit că blocatorii de opioide precum naltrexona împiedică acest răspuns, conform Sanacora. El sugerează că toate aparatele clinicii - personalul medical, echipamentele - au exercitat un efect placebo care este mediat de sistemul opioid al creierului, iar pacienții care au primit naltrexona pur și simplu nu au răspuns la acel efect placebo.
„Acesta este un instrument foarte important și puternic, care este în toată medicina, nu doar în psihiatrie”, spune Sanacora. „Și știm că sistemul de opiacee este implicat, într-o oarecare măsură, în acel tip de răspuns.”
Este posibil, de asemenea, cercetătorii constată în lucrare, că acțiunea ketaminei la receptorul glutamatului este încă importantă. "Ketamina acționează în trei faze distincte - efecte rapide, efecte susținute și revenirea la nivelul inițial", spune Rodriguez. Semnalizarea opioidă poate duce la medierea efectelor rapide ale ketaminei, în timp ce „sistemul glutamat poate fi responsabil pentru efectele de susținere după metabolizarea ketaminei”.
O interpretare este aceea că ketamina blochează receptorii glutamatului asupra neuronilor care sunt inhibitori, ceea ce înseamnă că semnalează alți neuroni să tragă mai puține semnale. Blocând acești neuroni de la ardere, ketamina poate îmbunătăți activitatea glutamatului în restul creierului, producând efecte anti-depresive care persistă după ce activitatea opioidă se stinge.
„Realitatea este că este într-o zonă cenușie”, spune Sanacora. „Aceasta este doar o mică bucată dintr-un puzzle sau o problemă foarte mare, de care trebuie să analizăm datele în total.”
Aceste date sunt viitoare. Rezultatele unui studiu clinic Janssen Pharmaceuticals utilizând esketamina, un izomer al ketaminei și care implică sute de subiecți vor deveni curând publice, potrivit lui Sanacora, care a consultat pentru companie. Și la NIMH, Zarate și colegii studiază hidroxinorketamina, un metabolit al ketaminei care poate oferi aceleași beneficii, dar fără efectele secundare disociative.
Scopul final al tuturor acestor cercetări este de a găsi un medicament asemănător ketaminei cu mai puține responsabilități, iar acest obiectiv este de a readuce cercetătorii la fundamentele științei.
„Pentru mine, una dintre părțile interesante ale acestui studiu este că sugerează că mecanismul ketaminei este complicat, acționează asupra diferitor receptori dincolo de glutamat și este începutul acestui dialog interesant”, spune Rodriguez. „Uneori, știința mare ridică mai multe întrebări decât răspunsuri.”
