Rudolph E. Tanzi, directorul unității de cercetare genetică și îmbătrânire de la Spitalul General din Massachusetts, profesor de neurologie la Harvard Medical School și o figură imensă în domeniul cercetării Alzheimer, refuză să cânte la pian. Da, este un muzician extrem de dedicat, care a considerat serios o carieră muzicală înainte de a intra în știință. A cântat tastaturi cu trupa de rock Aerosmith și a blocat la „The Tonight Show cu Jay Leno”. El practică în fiecare zi acasă, la concertul lui Bösendorfer, handmade.
Din această poveste
[×] ÎNCHIS
Duos Alzheimers într-un fel de mâncare este o descoperire pentru testarea de noi tratamente
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi și Doo Yeon Kim
Dar pianul vechi din salonul de laborator de lângă biroul său? După calculul lui Tanzi, acesta are echivalentul instrumental al unei boli neurodegenerative. „Pare groaznic”, spune el. „Tinny, ticalos, din ton. Nu o voi juca. ”Vă rog? Doar câteva bare? - Am standardele mele, murmură el. - Nu vreau să mă jenez.
În cele din urmă, se așază cu un oftat și începe în clasicul de jazz, „Round Midnight”. Toate acele încălcări plictisitoare și balada sună minunat, cu armonii elegante și o linie de bază inventivă. Trece mai departe la Miles Davis, Billy Joel. Oamenii de știință și studenții din alte părți de pe podea curg în salon pentru a asculta, iar când Tanzi termină, izbucnesc în aplauze. Tanzi, care are 57 de ani, arată fericit, băiat și poate ușurat. Dintr-un pian zdrobit, el a smuls iepurii magici din cântec.
„Rudy este un fel de geniu”, spune colaboratorul său apropiat Doo Yeon Kim, care lucrează în sală. Din punct de vedere științific, Kim spune: „Rudy are întotdeauna idei mari, vrea întotdeauna să încerce lucruri noi.” Kim, 45 de ani, zâmbește des, vorbește cu un puternic accent coreean și pare permanent pregătit să intre în fugă. El se consideră un tip nebun, plin de băuturi și băutură. „Mă concentrez asupra științei”, spune el. "Rolul lui Rudy este viziunea, a mea este detaliile."
Contrapuntalismul perechei s-a dovedit a fi un izbucnit. Tanzi și Kim au conceput un instrument revoluționar pentru combaterea bolii Alzheimer, principala cauză de demență senilă din lume și o criză medicală, care devine tot mai mare, pe măsură ce mulțimile apărute ale boom-urilor bebelușilor devin bătrâneți. Raportat la sfârșitul anului trecut la aclamări internaționale în prestigioasa revistă Nature, noua tehnică, un tip inovator de cultură celulară, este considerată cel mai persuasiv și util model de laborator încă inventat al bolii neurodegenerative. Oferă cercetătorilor o șansă de a urmări cursul Alzheimerului în detalii biochimice și genetice fără precedent și de a testa rapid și ieftin mii de tratamente potențiale care ar putea bloca sau cel puțin încetini progresul malign al acestuia. „Este un model fantastic, cu mare potențial pentru testarea de noi medicamente”, spune Sangram Sisodia, profesor și cercetător al Alzheimer la Universitatea din Chicago. „Este genul de oportunitate de aur pe care nu l-am mai văzut.”
Abonați-vă la revista Smithsonian acum pentru doar 12 dolari
Această poveste este o selecție din numărul din decembrie al revistei Smithsonian.
A cumparaPoreclit „Alzheimer într-un vas”, noua tehnică prezintă colonii de celule cerebrale umane manipulate genetic, care cresc în trei dimensiuni într-un gel de gâscă. Pe măsură ce trec zilele, celulele încep să afișeze cele mai importante două caracteristici ale bolii Alzheimer: plăcile și încurcăturile. Formându-se în jurul și între celule, plăcile microscopice constau din fragmente de proteine aruncate numite amiloid beta și sunt la fel de dure și de nepătruns ca nuburile dintr-un burger de curcan, în timp ce încurcăturile la fel de rigide și minuscule se dezvoltă în interiorul celulelor creierului și arată bucăți de sârmă răsucite. Plăcile și încurcăturile sunt aceleași defecte de diagnostic pe care neurologul german Alois Alzheimer le-a observat în urmă cu mai bine de un secol, în timp ce examina la microscop creierul autopsiat al pacienților care suferă de boala care îi poartă numele. Până acum, însă, oamenii de știință nu au reușit să genereze ambele elemente ale tulburării într-un singur model de laborator - nu în celulele care proliferează în farfuriile petri, și nici la șoarecii concepuți genetic (care formează numai plăci, nu și încurcături). „Sunt foarte entuziast”, spune Sam Gandy, directorul Centrului Mount Sinai pentru Sănătate Cognitivă din New York. „În sfârșit, suntem capabili să obținem caracteristici cheie ale patologiei umane pe care nu am reușit să le recapitulăm la șoareci. Este un sistem puternic. ”
În laboratorul lui Tanzi și Kim, celulele creierului crescând în 3-D într-un vas port gene pentru boala Alzheimer familial. Fiecare dintre aceste imagini la microscop arată un nivel diferit de focalizare asupra unui grup de neuroni (verde) și a unei plăci amiloide toxice (galben / portocaliu). (Dr. Doo Yeon Kim și Dr. Rudolph Tanzi, Massachusetts General Hospital) Lucrările descoperite reprezintă încă un punct de reper în cariera ridicol de fructuoasă a lui Tanzi, în care a contribuit la vânarea și la izolarea aproape toate genele majore cunoscute acum ca fiind asociate cu boala Alzheimer. Dezvoltarea îl etichetează, de asemenea, pe Kim ca pe o stea în ascensiune într-un domeniu competitiv aprig, și își convinge convingerea că părăsirea securității și familiarității Coreei de Sud cu ani în urmă a fost lucrul potrivit. „Soția mea a glumit la vremea respectivă, dacă mergem în SUA, de ce nu în Hawaii? Vremea este mult mai bună acolo decât în Boston ”, spune Kim. „Dar la Harvard, simți că ești în centrul a tot.” Soția lui, Dong Eun Lee, are un loc de muncă bun ca farmacist. Fiica sa Helena adoră să fie elevă de liceu american, cu libertatea de a trece „farmacistul” și „omul de știință” din lista ei de aspirații profesionale.
Calea către Alzheimer într-un fel de mâncare a fost adesea înfiorătoare, schimbătoare și îndepărtată de disperare, dar, în final, Tanzi spune, „datele vorbeau de la sine și chiar rivalii mei au fost impresionați.” Și pentru toate afirmațiile lui Kim despre jocul i-dotter la poezia lui Tanzi, un salt conceptual crucial a venit nu de la Rudy, ci de la Doo.
„Venind aici”, spune Kim, „a fost cea mai bună decizie pe care am luat-o vreodată”.
**********
Nevoia de noi tratamente este gravă. Se estimează că cinci milioane de americani sunt afectați de boala Alzheimer, iar această cifră este de așteptat să fie patruped în următorii 30 de ani. Cei mai mulți au peste 65 de ani și suferă de o formă cu debut tardiv a bolii, rezultatul unor slinguri și insulte multiple și încă misterioase, care necesită decenii pentru dezafectarea creierului; dar o proporție mică, aproximativ 5 la sută, sunt victimele bolii ereditare de Alzheimer, purtând una dintre mai multe mutații genetice rare care pot provoca demență până la 50 de ani sau chiar mai tineri - genul de apocalipsă personală frumos portretizat de Julianne Moore în filmul Still Alice . Costurile directe ale îngrijirii sarcinii demențiale naționale sunt enorme, aproximativ 225 miliarde de dolari pe an astăzi și se estimează că vor atinge 1 trilion de dolari anual până în 2050. Cu toate acestea, pacienții Alzheimer nu pot face fără grijă: boala progresează încă din stadiile incipiente ale uitării cronice, repetarea întrebărilor, pierderea lucrurilor și creșterea anxioasă și iritabilă, la escaladarea incompetenței la sarcinile de zi cu zi, cum ar fi să vă conduceți sau să vă găsiți drumul spre casă, poate să vă transformați paranoic, lovit de amăgirile pe care cei dragi vi le fură sau vă înșele, pentru a avea nevoie de ajutor pentru a vă îmbăia, a vă îngriji., mergând la toaletă sau mâncând. "Este nevoie de opt până la zece ani, în medie, dar în cele din urmă, pacientul este într-o stare vegetativă, incapabil să meargă sau să vorbească", spune R. Scott Turner, director al Programului Tulburărilor de Memorie de la Universitatea Georgetown.
„Dacă nu facem ceva în acest sens, o să ne stârnească”, spune Anne B. Young, fostul șef de neurologie la Mass General, „și cei care nu au boala Alzheimer vor fi afectați la fel de mult cei care o fac. ”
**********
Paradoxal sau adecvat, Tanzi este renumit printre colegii săi pentru memoria sa excepțională. „Rudy are una dintre cele mai multe amintiri orientate spre detalii pe care le-am cunoscut vreodată”, spune Wilma Wasco, neurogeneticist la Harvard. „El își poate aminti lucrările pe care le-a citit în urmă cu 25 de ani, cine au fost autorii, ce au găsit, ceea ce au spus notele de subsol - ceea ce nu este chiar tipic.” Tanzi și-a perfecționat abilitățile retentive în copilărie, în timp ce lucra pentru serviciul de transcriere medicală a părinților săi. Cranston, Rhode Island. „Am memora toți acești termeni medicali”, spune el. „Asta m-a interesat de medicină și știință.”
De asemenea, s-a îndrăgostit de muzică. "La 9 ani am început să cânt la acordeon, ca un băiat italian bun", spune el. S-a îmbunătățit rapid. Tatăl său i-a cumpărat un acordeon mai mare. Un an sau doi mai târziu, tatăl său l-a întrebat: Deci, vă place în continuare acordeonul? Da, a spus tânărul Rudy. „Atunci el a întrebat, ce crezi, ar trebui să-ți aduc o maimuță și o ceașcă pentru a merge cu ea?” La răsfățarea tatălui său, Rudy s-a îndepărtat către alte tastaturi și la jazz. A preluat pianul și a stăpânit organul Hammond, care este o versiune electronică a unui organ de țeavă și foarte dificil de cântat. „Este foarte ciudat să auzi pe cineva la fel de bine pe cât este pe organul Hammond”, spune Joe Perry, chitaristul principal din Aerosmith. „Îmi place să blochez cu el. El mă inspiră să încerc lucruri noi la chitară. ”
Tanzi, care a înregistrat cu Aerosmith, îl însoțește pe chitaristul principal al trupei, Joe Perry, la un concert caritabil din 2012. (Curtoazie Rudolph Tanzi) La Universitatea din Rochester, Tanzi a obținut diplomele de licență atât în microbiologie, cât și în istorie, scriindu-și teza de istorie asupra lui Franz Mesmer, un medic german din secolul al XVIII-lea care a promovat ideea de „magnetism animal” și de la care derivăm cuvântul fascinant. Tanzi rămâne fascinat - fascinat? - prin modalități alternative de interpretare a realității. Citește regulat operele mistice ale lui Carlos Castaneda. Meditează, practică visul lucid și colaborează cu superstarul de vârstă nouă, Deepak Chopra. Au co-scris două cărți care îmbină știința populară și autoajutarea - Super Brain și genele super publicate - și călătoresc în lume ca echipă, vorbind despre natura conștiinței. „Facem împreună câinele și poneiul împreună”, spune Chopra. „Este un gânditor foarte reflectant și mai deschis decât majoritatea oamenilor de știință către idei holistice. Am devenit amici. ”Nu faceți nici o greșeală. Când vine vorba de cercetările sale, Chopra spune: „Rudy este foarte meticulos și foarte atent în limbajul său. Este un om de știință extrem de ambițios. ”Dintre numeroasele activități ale lui Tanzi, Chopra spune, „ știința este iubirea sa numărul unu ”.
Super gene
Autorii New York Times bestseller „Super Brain” prezintă o nouă înțelegere îndrăzneață a genelor noastre și modul în care schimbările simple în stilul de viață pot stimula activitatea genetică. Saltul în „bunăstarea radicală” este o promisiune care așteaptă să fie îndeplinită.
A cumparaÎn calitate de student absolvent la Școala Medicală Harvard, Tanzi a lucrat cu geneticianul James Gusella („unul dintre eroii mei”, spune Tanzi), iar în 1983 echipa lor a obținut aclamarea internațională pentru a deveni primii oameni de știință care au găsit vreodată adresa genetică aproximativă a unui trăsătură de boală prin pescuirea la întâmplare prin megalopoli derutante ale genomului uman cu biți de ADN-uri marcate. Folosind o abordare care, de atunci, a devenit standard în rândul cartografilor de gene, Gusella, Tanzi și colegii lor au identificat sursa bolii Huntington, tulburarea neurodegenerativă moștenită care a ucis cântăreața populară Woody Guthrie, la un loc pe cromozomul 4, din cele 23 de perechi de cromozomi care constituie genomul uman și pe care aproape toate celulele umane se dezvoltă.
Din acel început de carieră, Tanzi și-a îndreptat talentele cartografice către descifrarea cromozomului 21, care, moștenit în trei exemplare, provoacă sindromul Down. După ce a aflat că persoanele cu Down ajung să acționeze adesea cu boala Alzheimer, Tanzi și-a dat seama că și-a găsit viața. El va căuta rădăcinile genetice ale Alzheimerului, începând cu legătura tentantă cu cromozomul 21. S-a căsătorit cu un endodont, au divorțat, s-a căsătorit cu un neuroștiințist numit Dora Kovacs, actuala sa soție. Au o fiică, Lyla, care este în clasa a doua. În fiecare weekend el îi face clătite. Odată, când Lyla a avut o infecție la ureche, i-a făcut o clătită în formă de ureche.
De la sfârșitul anilor 1980, Tanzi, colegii săi și rivalii săi au identificat trei gene diferite care, moștenite în formă mutantă, duc inevitabil la versiunea de debut timpurie a bolii Alzheimer. (Una dintre ele este într-adevăr localizată pe cromozomul 21, motiv pentru care pacienții cu sindrom Down ajung în mod regulat să aibă și un defect al Alzheimer.) Niciuna dintre mutațiile găsite pe aceste trei gene nu este direct implicată în Alzheimerul comun al bătrâneții, dar deoarece creierul pacienților prezintă un mozaic similar de anomalii microscopice indiferent de momentul în care boala se lovește, cercetătorii consideră că pacienții care au moștenit forma familială a bolii dețin indicii relevante pentru toți.
Conform privirilor, spun cercetătorii, mutațiile genetice perturbă capacitatea creierului de a gestiona traficul zilnic și procesarea proteinelor esențiale. Drept urmare, cantitățile în exces de proteină amiloidă beta, pe care creierul le folosește în mod normal pentru a se proteja - poate împotriva infecțiilor bacteriene, sugerează cercetările lui Tanzi - să nu fie spălate sau reciclate, ci în schimb să se gingă împreună în plăci din jurul celulelor creierului. O altă proteină, numită tau, transformă, de asemenea, necinstiți și se răsucește în încurcături în interiorul neuronilor. Conexiunile dendritice dintre neuronii se usucă, gândirea de scurtcircuit. Celulele vătămate ale creierului se aprind și apoi se prăbușesc, ca niște soare minuscule, pe moarte. Creierul se micșorează cu 20, 30 la sută. Sinele urmează exemplul.
Dar cum începe exact procesarea greșită a proteinelor? Plăcile sunt cei mai răi infractori sau sunt o distragere de la ticălosul real, încurcăturile sau altceva? Mai important, cum poate fi stopat procesul? Pentru a răspunde, cercetătorii au avut nevoie de o imitație bună a laboratorului a bolii și, chiar și cu cele trei gene ale bolii în mână, încă nu aveau asta.
**********
În calitate de student absolvent în biologie celulară la Institutul Coreean de Știință și Tehnologie din Coreea, printre cele mai competitive universități ale națiunii, Doo Yeon Kim a devenit fascinat de neuroni. „Sunt foarte complicate și sunt foarte diferite de alte celule ale corpului”, spune el. „M-am gândit că voi face biologie celulară de bază pe neuroni pentru a le înțelege comportamentul. Mă voi uita la boala neurodegenerativă pentru a înțelege cum mor. Coreea de Sud a avut puțini neuroștiștiști în care să lucreze, dar Kim a plecat singur. Prin analiza computerului, el a identificat o genă despre care a crezut că ar putea juca un rol în Alzheimer. „Cineva mi-a spus, da, este o genă pe care Rudy Tanzi o studiază acum”, spune Kim. „Rudy a fost foarte popular în Coreea de Sud, o adevărată vedetă. M-am gândit că poate ar trebui să încerc să lucrez cu el. Kim i-a trimis lui Tanzi un e-mail, solicitând o poziție în laboratorul său. Kim nu a avut prea multe speranțe. S-a gândit că un tip ca Tanzi era bombardat de pledoarii și CV-uri. „Nu credeam că voi auzi de el”, spune Kim. „S-a întors la mine într-o zi. El a spus: Cred că arăți bine.
**********
Tanzi și-a dorit într-adevăr un model mai bun pentru înțelegerea Alzheimerului. El dorea, de asemenea, dovada ipotezei sale potrivit căreia excesul de amiloid-beta se afla la baza bolii: că nu numai că a cauzat plăci, dar, ajutând la transformarea proteinei tau, a atins și încurcăturile. Se numea Hoon Choi, un coleg postdoctoral în laboratorul lui Tanzi la acea vreme, și-a amintit de o întâlnire când Tanzi a spus jocular: Nu ar fi frumos să arătăm că secreția amiloidă provoacă patologie tau? "Rudy face multe glume", spune Choi, "dar sunt mâncare pe care le putem mânca."
Kim a vrut să-și încerce să modeleze Alzheimer. El, Choi și Tanzi au discutat despre posibile abordări. Au decis să utilizeze neuronii umani, o abordare riscantă: astfel de celule rar supraviețuiesc în petrișuri pentru transportul necesar. Din fericire, un alt tânăr cercetător din Coreea de Sud, Young Hye Kim (nicio relație cu Doo), s-ar fi alăturat laboratorului timp de doi ani și ar avea un loc de muncă garantat pentru a reveni la: își putea permite să se concentreze pe proiect fără a se teme pentru viitorul ei profesional. ar trebui să se dovedească un flop.
Cercetatorii au inceput cu neuronii umani derivati din celulele stem, i-au raspandit in straturi unice in vasele de cultura si i-au scaldat in lichid ambalat cu nutrienti. În continuare, au folosit viruși special concepuți pentru a livra copii mutante ale două gene diferite ale Alzheimerului familial în fiecare celulă. Neuronii au prosperat. Au crescut în linii celulare fiabile. Foarte frumos. Dar timpul a trecut și celulele nu făceau nimic. Nu există semne de plăci. Nu este o urmă de încurcătură. „Aș putea spune că Young era într-adevăr deprimat”, spune Kim. „Aș sugera ceva, ar spune ea, de ce să te deranjezi? Nu va face nicio diferență. ”
Atunci Kim a avut furtuna sa, dacă vrei. Poate că problema era mediul lichid, credea el. Poate că nevoia de a o schimba la fiecare trei zile a sfârșit prin spălarea oricărei proteine dubioase pe care celulele le-ar putea secreta înainte ca acele proteine să aibă șansa să se lipească împreună în plăci. „Doo a făcut o observație foarte simplă”, spune Tanzi. „Creierul nu este făcut din lichid. Este un gel. Cercetătorii au mutat celulele de la vase în puțuri mici umplute cu gel. Au legat de parametri. Celulele arătau mai fericite ca niciodată, formând dendrite cu pene care pulsau cu semnale electrice măsurabile. Au trecut șase săptămâni, iar cercetătorii au primit o bătaie de cap.
Acolo, prin microscopul confocal, o imagine inconfundabilă: celulele au format plăci. „Nu-mi venea să cred ce vedeam”, spune Tanzi. Erau gata să publice o lucrare despre conjurarea lor in vitro a plăcilor. Au mai trecut două săptămâni. Tânărul Hye a verificat celulele, și-a eșantionat proteinele. „M-a strigat cu emoție”, spune Kim. „A fost prima și ultima dată când a folosit prenumele meu.” Doo! Vino repede! Există încurcături de tau! „A fost una dintre acele rare aha! momente în știință ”, spune Tanzi.
A urmat curând un alt triumf. Cercetătorii au arătat că, dacă blocau producția de amiloid beta cu anticorpi, celulele nu numai că nu reușeau să formeze plăci, dar nu formau încurcături. „Au validat în cel mai bun mod posibil ideea că anomalia amiloidă conduce la boala Alzheimer”, a spus Dennis Selkoe, un alt cercetător al Alzheimer la Harvard Medical School.
Acum, ceea ce avem nevoie, Tanzi și alții cred, sunt medicamente care pot modula producția de amiloid beta. Nu-l bloca în totalitate, spune Tanzi. „Este ca și colesterolul”, spune el. „Vreți doar să-l formați.” Avem nevoie de echivalentul statinelor, spune el - medicamentele care inhibă plăcile din creier la fel cum statinele ajută la eliminarea plăcii din vasele de sânge. Tanzi lucrează acum cu Cure Alzheimer Fund, la o inițiativă care va analiza practic fiecare medicament aprobat de FDA acolo. „Dacă este pentru astm sau dureri de spate, putem vedea dacă funcționează în sistemul nostru împotriva plăcilor și a încurcărilor”, spune el. „Este de zece ori mai rapid și de o sută de ori mai ieftin decât a face aceleași teste la șoareci.”
**********
Alzheimerul într-un fel de mâncare este încă nou și încă nu își pune amprenta asupra tratamentului. Între timp, pentru cei care solicită sfaturi despre cum să-și păstreze creierul tânăr, Tanzi și alții sunt de acord cu privire la acești pași: Fă o mulțime de exerciții fizice. Dormi șapte sau opt ore pe noapte. „În timpul somnului cu valuri lente adânci, creierul curăță resturile”, spune Tanzi. Mănâncă o dietă sănătoasă, în stil mediteranean. Și continuați să învățați, continuați să construiți ceea ce Tanzi numește „rezerva sinaptică”. Nu este niciodată prea târziu să învățați pianul. Nu ai nevoie de un Bösendorfer. Orice clunker o va face.
