Un bunion, poate ai ghinionul să știi, este o creștere osoasă care se formează la baza degetului mare. Când acel bum începe să irite restul piciorului, trebuie să meargă.
Continut Asemanator
- Rata de supradozaj de eroină din SUA aproape cvadruple
- Statele cu marijuana medicală au mai puține morți dureroase
- Venusul de Mamba Neagră bate Morfina ca un dureros
Wincing ar fi reacția corectă aici. Pe scala durerii, o bunionectomie nu se compară cu faptul că membrul este tăiat; nici nu este deosebit de riscant din punct de vedere medical. Dar, întrucât „implică bărbieritul osos suplimentar și tăierea degetului mare în jumătate și fixarea înapoi”, spune David Soergel, medicul șef al companiei farmaceutice Trevena Inc, „este de fapt o intervenție chirurgicală foarte dureroasă”. calitatea îl face chirurgia perfectă pe care să testeze noile calmante de ultimă oră - cum ar fi Oliceridina, cel mai nou și mai promițător compus al opioidului Trevena.
De mai bine de 200 de ani, medicii au calmat durerea pacienților lor cu morfină, medicamentul izolat de macul de opiu și numit după Morpheus, zeul grec al viselor. Și morfina a avut, în general, până la reputația sa de calmant eficient. Dar, datorită modului în care funcționează asupra sistemului nervos central, morfina are, de asemenea, o serie de efecte secundare notorii, de la greață la depresie respiratorie care poate pune viață în pericol. Deci, în 2014, Soergel și echipa sa au fost la vânătoare pentru un calmant mai sigur și mai eficient. Speranța era că Oliceridina ar putea oferi o ameliorare a durerilor egală sau mai bună decât morfina, reducând în același timp reacțiile adverse urâte.
În cadrul studiului, 330 de pacienți cu bunionectomie au primit fie Oliceridină, morfină, fie un placebo după operația lor. Cei care au primit fie medicamente au raportat ameliorarea durerii în câteva minute (spre deosebire de ore pentru sufletele sărace cărora li s-a administrat doar placebo). Dar, în timp ce pacienții cărora li s-a administrat 4 mg de morfină au raportat că a durat aproximativ o jumătate de oră pentru ca ei să simtă o ușurare, cei administrați 4 mg de Oliceridină au raportat în medie doar două minute. Oliceridina, care a fost concepută pentru a profita de noua înțelegere a cercetătorilor asupra neuroștiinței subiacente a opioidelor, în cele din urmă s-a dovedit a fi de aproximativ trei ori mai puternică decât un calmant decât morfina. Și mai bine, studiile revizuite de la egal la egal au arătat că este mult mai puțin probabil să provoace efecte secundare periculoase.
Rezultatul „ar putea fi un avans substanțial în farmacoterapia cu opioide”, Soergel și colegii săi au raportat în jurnalul PAIN din iunie a acelui an. S-au extins asupra potențialului de droguri în rezumatul unui alt studiu, prezentat în octombrie 2016 în cadrul reuniunii anuale a Societății Americane de Anestezieni. "Acest nou mecanism de acțiune ar putea duce la ... analgezie rapidă și eficientă, cu siguranță și tolerabilitate îmbunătățite", a scris echipa.
Astăzi, Oliceridina este singurul compus opioid de acest tip testat pe oameni. Acum se află în studiile clinice de faza III, cu rezultate scăzute la începutul anului 2017; dacă totul merge bine, acesta ar putea fi adus pe piață în următorii câțiva ani, potrivit lui Jonathan Violin, cofondatorul Trevena. Potențialul medicamentului este mare. Oliceridina - și alți compuși ca aceasta - ar putea fi doar primele dintr-o serie de medicamente cu toate calmările puternice ale morfinei, dar cu mult mai puține efecte secundare devastatoare. Și toate au fost făcute posibile prin noua noastră înțelegere a neuroștiinței din spatele acestor compuși. „Acesta ar putea fi primul în ceea ce ați putea crede ca o nouă clasă de opioide”, spune Violin.
Și adevărul este că este timpul.
Un comprimat de Vicodin, unul dintre numeroasele opioide pe bază de prescripție de pe piață astăzi. (Norma Jean Gargasz / Alamy) O revoluție în așteptare
Există puține elemente ale medicinei care nu au progresat încă din secolul al XIX-lea. Astăzi, medicii lucrează în săli de operație antiseptice și folosesc antibiotice pentru a lupta împotriva infecției, mai degrabă decât cu ferăstraiele osoase pentru îndepărtarea membrelor gangrenoase. Anestezia modernă este o concoacție medicală sofisticată, în comparație cu cloroformul de pe o cârpă sau o lovitură de whisky. Dar când vine vorba de tratarea durerii severe, ne bazăm în continuare pe aceeași substanță de utilizare pe care am folosit-o încă de la cel puțin 3400 î.Hr.: opiu.
Există un motiv pentru care am fost atât de loiali acestei flori: funcționează. Încă din antichitate, oamenii au folosit puterea macului de opiu pentru a ușura durerea, a trata boala și a genera euforie. Civilizația sumeriană știa macul ca „ hul gil ” sau „plantă de bucurie” acum mai bine de 5.000 de ani; Există indicii vizuale ale macului în artefacte grecești care se întind până la 1500 î.e.n. Medici romani în secolele I și II CE au recomandat opiu amestecat cu vin înainte de amputarea membrelor. În 1784, chirurgul britanic James Moore a înregistrat prima utilizare cunoscută a opiumului pentru a ușura durerea după operație.
În 1805, farmacistul german Friedrich Serturner a schimbat jocul izolând morfina de opiu. Alte evoluții din acel secol s-ar extinde pe acel succes, îmbunătățind administrarea și distilarea acestui compus puternic. În anii 1850, dezvoltarea seringii hipodermice a permis administrarea directă a dozelor exacte de morfină în fluxul sanguin al pacientului, ceea ce ar fi esențial pentru amputările spitalului de câmp în timpul războiului civil american. În anii 1890, morfina a fost extinsă într-o serie de medicamente asemănătoare morfinelor, cunoscute colectiv sub numele de opioide.
Luată împreună, această suită de medicamente - care sunt disponibile astăzi sub formă de pastile, injecții, acadele și plasturi - a revoluționat tratamentul durerii. Dar ușurarea pe care o aduc nu este fără costuri. Morfina s-ar dovedi de asemenea că are o latură întunecată. Chiar în secolul al XIX-lea, dependența dintre soldați a fost destul de răspândită pentru a câștiga monikerul „boala soldatului”.
Astăzi, dependența de morfină este boala Americii. În SUA, supraprescripția și abuzul de medicamente opioide a dus la o criză tot mai mare de dependență. Din 1999, numărul de supradoze fatale de opioid în SUA s-a quadruplicat. Deci, scrieți numărul de rețete scrise pentru medicamente pentru durerea de opioide. Potrivit lui Debra Houry, directorul Centrului Național pentru Prevenirea și Controlul accidentelor de la CDC, 249 de milioane de rețete de opioide au fost scrise în 2013 - suficient pentru fiecare adult american să aibă propria sticlă. Și mulți care devin dependenți de aceste medicamente trec la un drog de piață neagră mai ieftin și mai periculos: heroina.
În anii 1890, farmaciile Bayer au început să comercializeze heroina - care se realizează prin aplicarea procesului chimic de acetilare la morfină - ca o alternativă, probabil, mai puternică și mai puțin dependență de morfină. Heroina s-ar dovedi a fi de aproximativ două până la patru ori mai puternică decât morfina, dar susține că a fost mai puțin dependență s-ar dovedi nefondată în mod dramatic. În 2015, Societatea Americană de Medicină pentru Dependență a estimat că aproape 600.000 de americani erau dependenți de heroină. Potrivit raportului chirurgului general privind dependența publicat în noiembrie, peste 2014 de peste 28.000 de americani au murit din cauza consumului de opioide sau heroină pe bază de rețetă în 2014.
Ce se poate face în legătură cu această epidemie de calmante dureri extrem de dependente, adesea fatale? Răspunsul evident, s-ar putea să credeți, ar fi să scăpați de opioide. Problema este că există doar atâta durere pe care un pacient trebuie să o aștepte și, până în prezent, numai opioide au fost disponibile pentru alinarea acestuia.
Dar s-ar putea să se schimbe asta. Noile cercetări asupra mecanismelor moleculare de bază ale opioidelor au făcut posibile descoperirile de noi compuși care ar putea doar să amelioreze durerea fără unele dintre cele mai grave efecte secundare ale opioidelor tradiționale. (Scriitorul de știință, Bethany Brookshire, a scris recent despre unii dintre acești noi compuși pentru Science News .) Dacă această cercetare dă roade, morfina poate merge în curând pe calea fierăstrăului osos din secolul al XIX-lea - făcând loc pentru o revoluție a noilor medicamente care nu provoacă dependență fizică și pe care este imposibil de supradozat. Medicamente pentru care riscul de dependență va fi neglijabil sau chiar va dispărea în întregime.
Dacă ies afară.
Laura Bohn în laboratorul ei de la Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Ușa dublă
Opioidele tradiționale - inclusiv morfină, potențialul fentanil sintetic și Vicodin pe care îl obțineți de la medicul stomatolog - toate funcționează prin legarea la receptorii opioizi din sistemul nervos. Acești receptori au trei arome: mu, delta și kappa. La receptorii mu-opioizi, opioidele își lucrează magia, activând o cascadă de semnalizare celulară care declanșează efectele lor de calmare a durerii. În limbajul neuroștiinței, opioidele sunt „agoniști” ai receptorului mu, spre deosebire de „antagoniști”, care sunt compuși care se leagă de un receptor și îl blochează, împiedicând semnalizarea celulară. Când un opioid se leagă de receptorul mu-opioid, acesta în cele din urmă reduce volumul pe nervii care comunică durerea. Acesta este, desigur, efectul dorit.
Din păcate, nu este tot ce face. De asemenea, opioidele eliberează dopamina neurotransmițător, care provoacă euforie și poate duce la dependență. Acești compuși inhibă, de asemenea, celulele nervoase să tragă mai general, inclusiv în părțile creierului care reglează respirația - ceea ce poate fi periculos. Luați prea mult un opioid și vă opriți din respirație și muriți; asta este să supradoze. CDC estimează că 91 de americani mor în fiecare zi din cauza unei supradoze de opioid. Reacțiile adverse continuă, de la constipație la greață până la dezvoltarea rapidă a toleranței, astfel încât sunt necesare doze tot mai mari pentru același efect.
Multă vreme, s-a crezut că aceasta este doar oferta de pachete. Pentru a obține ameliorarea durerii, a trebuit să trăiești cu reacțiile adverse, deoarece acestea au fost rezultatul semnalizării receptorului mu-opioid. Apoi a venit Laura Bohn, care a pregătit scena pentru o nouă știință a calmării durerii.
În 1999, Bohn a fost cercetător post-doctoral în laboratorul Marc Caron de la Universitatea Duke, studiând modul în care receptorul opioid a funcționat la șoareci. Aceasta a fost o cercetare de bază la acea vreme - adică nu a fost întreprinsă ca parte a unui plan de dezvoltare a noilor medicamente pentru durere. Mai degrabă, spune ea, a fost genul de știință de dragul științei care a fost atent pentru reducerile bugetare. „Vă amintiți din anii 1980, toți politicienii ar spune:„ Pune un mouse pe o farfurie fierbinte, cum poate acest ajutor? ”, Spune Bohn, care este acum farmacolog la Scripps Research Institute din Jupiter, Florida. „Ei bine, așa vă ajută.”
La vremea respectivă, cercetătorii știau că există două proteine implicate în semnalizarea receptorilor opioizi: proteina G și alta numită beta-arrestină. Pentru a explora funcția beta-arrestinei, Bohn a luat un grup de șoareci „knockout” beta-arrestin - animale care au fost manipulate genetic, astfel încât corpurile lor nu conțineau beta-arrestină - și le-a dat morfină alături de un grup de control al șoarecilor obișnuiți. Se știa cum reacționează șoarecii la morfină, astfel încât orice răspuns diferit la șoarecii knockout ar oferi indicii despre rolul beta-arrestinei.
Când le dai morfină, șoarecii normali au tendința de a alerga în strălucire aparentă. Șoarecii knockout nu. „Când am început să tratăm animalele cu morfină, a fost foarte evidentă diferența dintre tipurile sălbatice și cele care nu aveau beta-arrestină”, spune Bohn. „Evident până la punctul în care un copil în vârstă de șase ani a intrat în laborator și a spus:„ acești șoareci sunt diferiți de ceilalți șoareci ”. Cercetările ulterioare au arătat semne și mai promițătoare: șoarecii knockout au arătat mai puțin constipație și depresie respiratorie atunci când administrată morfină, iar morfina s-a dovedit mai puternică la calmarea durerii.
Dintr-o dată, s-a părut că ipoteza cu sabie cu două tăișuri nu era neapărat adevărată. Se pare că efectele opioidelor nu trebuiau să fie o afacere de pachet - puteți să derulați unele efecte dorite și să le lăsați pe altele. După cum spune vioara lui Trevena: „În absența beta-arrestinei, morfină a fost un medicament mai bun.”
Descoperirea cheie a fost că „receptorii opioizi nu sunt comutatori de pornire / oprire”, explică Bohn. „Nu este„ blocarea și cheia ”, unde cheia intră și transformă încuietorul și se deschide doar.” În schimb, receptorul este ca o poartă dublă de grădină care se poate deschide pe două căi, proteina G și beta-arrestina căi. Utilizați morfină pentru a debloca poarta și se deschide ca o unitate pe ambele căi. Schimbă poarta în sine, astfel încât partea beta-arrestină să rămână blocată - ca la șoarecii knock-out Bohn - și poți să te deschizi doar pe calea proteinei G și să obții beneficiile cruciale ale morfinei cu mai puține efecte secundare.
Poate că nu întotdeauna este cazul, spune Bohn, că efectele secundare și efectele dorite vor fi împărțite perfect în beta-arrestină și semnalizare proteină G la fiecare receptor. Dar „acestea sunt lucruri pe care trebuie să le învățăm”, spune ea. „Ne cheamă înapoi la cercetarea de bază și să înțelegem cu adevărat fiziologia.”
Problema este că nu poți schimba poarta receptorului mu în sine la oameni; asta ar necesita o manipulare genetică înainte de naștere. Prin urmare, ceea ce era necesar a fost un set diferit de chei: medicamente noi, „agoniști părtinitori ai proteinei G”, care ar deschide doar partea proteinei G a porții și ar lăsa cutia Pandora de efecte secundare dăunătoare blocată în siguranță. În 2004, Bohn a început să caute acele chei; ea va fi alăturată în 2008 de oamenii de la Trevena. „Au luat acest lucru spre o cale de dezvoltare a drogurilor și am dus-o spre o cale academică”, spune Bohn. "Cred că avem tot felul de ocazii și vedem că da, există o promisiune în acest sens."
O reclamă înșelătoare pentru Vicodin, publicată în 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) Noua Morfină (e)
În ceea ce privește intrarea pe piață și în rețetele pacienților, Oliceridine este în prezent la pas și depășește concurenții. Dar nu este singurul medicament care arată o promisiune. Un alt compus, cunoscut sub numele de PZM21, pare să deprime respirația - însemnând să încetinească sau să împiedice respirația - într-un grad mai mic decât chiar Oliceridina la rozătoare, potrivit lucrărilor publicate în revista Nature în septembrie. Există, de asemenea, indicii că ar putea fi mai puțin răsplătitor, adică mai puțin dependent de opioidele tradiționale.
Ca și Oliceridina, PZM21 este un compus opioid agonist părtinitor, dar are o structură chimică diferită. Oamenii de știință încă nu sunt clar ce despre această diferență de structură explică efectele diferite ale celor doi compuși, potrivit farmacologului Brian Shoichet de la Universitatea California din San Francisco, unul dintre autorii studiului Natură . „În afară de utilizarea clinică, PZM21, [Oliceridina] și altele, sunt molecule instrument care ne pot ajuta să înțelegem biologia dependenței”, spune el. „Cuplat la farmacologia potrivită, ar putea extinde cu adevărat oportunitățile noastre de a descoperi molecule foarte noi care conferă efecte biologice foarte noi”.
Alte linii de anchetă depășesc abordarea părtinitoare-agonistă a lui Bohn. La Școala de Farmacie de la Universitatea din Maryland, cercetătorul Andrew Coop a petrecut mai mult de un deceniu lucrând la un opioid sintetic numit UMB425, luând exact abordarea opusă a cercetătorilor care lucrează la agoniști părtinitori precum Oliceridina și PZM21. În loc să creeze un medicament care este din ce în ce mai selectiv pentru a atinge o anumită cale, el întreabă: „ce zici de a merge pe invers și să lovești o a doua țintă care îl modulează?” Această abordare - folosind un medicament pentru a atinge mai multe receptorii - este cunoscută sub numele de polifarmacologie. Rezultatul este un medicament care, cel puțin la rozătoare, ameliorează durerea mai bine decât morfină, cu o dezvoltare mai mică a toleranței.
Și acesta este doar vârful revoluției antidirigene. Un alt exemplu de abordare al polifarmacologiei este lucrarea lui Stephen Husbands, un medic chimist de la Universitatea Bath. Compusul său, BU08028, este similar structural cu buprenorfina, un medicament utilizat pentru tratarea tulburărilor de utilizare a opioidelor. Acționează atât la nivelul receptorului mu-opioid, cât și al receptorului nociceptinei, care este legat de receptorii opioizi. La maimuțe, Soții au arătat că BU08028 ameliorează durerea fără a provoca dependență, dependență sau depresie a respirației.
Noile medicamente pentru durere ar putea fi doar începutul. Mulți receptori din creier - incluzând receptorii dopaminei, serotoninei și canabinoidelor - pot fi vizați, de asemenea, folosind abordarea părtinitoare-agonistă, producând poate antidepresive mai bune sau alte medicamente. Trevena studiază deja un compus care acționează ca un agonist părtinitor la receptorul delta-opioid ca o posibilă medicație pentru cefalee pentru migrenă, conform Violonului. Medicamentele anterioare care au vizat receptorul delta au provocat convulsii, dar compusul lui Trevena nu (teoria este că convulsiile au fost cauzate de semnalizarea beta-arrestină).
Coop, care speră să testeze UMB425 în primate și într-o zi la oameni, spune că toată competiția este un lucru bun. „Este bine ca toate aceste mecanisme diferite să avanseze”, spune el. „Ne sporește șansele ca unul dintre aceștia să fie capabil de fapt.”
O doză de precauție
Potențialul acestor opioizi de generație următoare este mare. Dar în dezvoltarea de droguri, nimic nu este garantat. Oliceridina ar putea afecta unele probleme neprevăzute în studiile clinice; UMB425 s-ar putea dovedi prea dependent sau prea toxic la om. Un chimist de pe piața neagră ar putea sintetiza unul dintre acești compuși noi și să provoace un efect de reglementare. (Aceasta nu este o preocupare abstractă: anul trecut, DEA și-a anunțat temporar intenția de a plasa componentele active ale plantei Kratom în Schedula I restrictivă, în urma raportărilor persoanelor care folosesc planta pentru a trata durerea sau dependența de opioide. Acest lucru ar putea împiedica cercetările privind mitraginina pseudoindoxil, un alt nou opioid promițător bazat pe compuși găsiți în Kratom.)
Având în vedere că unele promisiuni dubioase ale industriei despre dependența și drogurile pentru durere în trecut, Bohn se prevestește în special să pretindă prea mult, prea curând. „Sunt foarte conservator în această privință, deoarece cred că trebuie să fim foarte atenți să nu repetăm problemele trecutului și să supărem un opiaceu și spun că nu va fi dependență - așa cum au făcut anumite companii”, spune ea. Filozofia ei care merge înainte este aceea de a presupune că toate aceste medicamente vor avea un anumit risc pentru dependență și de a le trata cu precauție. În același timp, chiar dacă dependența rămâne un pericol, medicamentele care elimină alte efecte secundare vor reprezenta în continuare un imens pas înainte.
Cu toate acestea, abordarea lui Bohn ridică o întrebare crucială: Dependența poate fi atenuată pe deplin - sau medicamentele antidumping vor avea întotdeauna risc de consecințe întunecate? Decuplarea celor două pare cu siguranță posibilă din punct de vedere științific, spune Coop, având în vedere modelele actuale de agonism părtinitor și polifarmacologie. Dar dependența este o fiară cu multe fațete și ar putea exista întotdeauna componente noi care nu sunt încă înțelese. Este posibil să nu existe glonț magic, recunoaște Coop. "Au existat mai multe zorii false cu privire la separarea efectelor dorite de efectele nedorite ale opioidelor", spune el, "iar abordările actuale s-ar putea să nu se traduce din nou în tratarea oamenilor din clinică."
Cu alte cuvinte, se justifică puțin entuziasm, dar nu expediați morfină în sala curiozităților medicale. „Cred că ar trebui să procedăm cu atenție, dar să realizăm și oportunitatea extraordinară”, spune Bohn. Aceasta este o oportunitate reală în dezvoltarea farmaceutică.
Nota editorului, 16 ianuarie 2017: Din cauza unei erori de editare a unei fotografii a fost declarată inițial că reclama Vicodin prezentată în North Carolina Medical Journal a fost publicată în 1940. De fapt, revista a început publicarea în acel an.
